弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)如今,淋巴瘤的诊断不仅仅是临床表现、形态学,还有免疫表型,包括一些基因的改变。淋巴瘤的病理学发展较快,在2001年WHO第三版的肿瘤分类中,淋巴瘤有37个亚型,到了2008年,WHO第四版中增加到了71个亚型。对于初诊为淋巴瘤的患者,在接下来的诊断中一些高危因素可能会导致治疗上的困难。首先是临床表现上,发病部位可能给治疗带来困难,如中枢神经系统(CNS);第二是免疫表型特征,如GCB/non-GCB、Ki-67,一些亚型的治疗也较为困难;第三个是双打击淋巴瘤,如果患者是这种类型的淋巴瘤,则其预后不好;第四是基因的情况,GCB/ABC、肿瘤、肿瘤微环境等;此外还有对治疗的反应情况,中期PET评价如果没有很好的缓解,那么其预后也不好。2016年WHO发布最新的DLBCL分类,内容变化并不大。变化内容有,原先的“老年EBV阳性DLBCL”因为临床中也存在年轻病例,所以改为“EBV阳性DLBCL”,此外2016年版还更新了一些原来无法分类的类型。2016年DLBCL的研究热点有GCB与non-GCB亚型分类、双打击和双表达(Double-expressing)淋巴瘤、循环DNA、亚克隆分析、全基因组测序、VR-CHOP、BV+RCHOP、CAR-T等研究。双打击淋巴瘤(DHL)2015年NCCN指南开始有了DHL的介绍,表示应采取自体移植的方法进行巩固治疗。1 DHL介绍具有MYC、BCL-2和/或BCL-6(少见)基因重排的DLBCL称为DHL或THL。在病理学分类中,绝大多数DHL被分类到DLBCL-NOS或介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间无法分类的B细胞淋巴瘤(BCLU)。在DLBCL中,2%-12%属于DHL,大多数不超过6%;在BCLU中,32%-78%为DHL。DHL在形态学上无特点,细胞中等大小。DHL的发病率随着年龄的增加而增加,在治疗方面,标准R-CHOP治疗DHL效果非常差,重量级的研究结果大多发表在JCO和Blood。2 DHL临床特征1、中位年龄51-65岁,儿童及青少年罕见,男性多见;2、同侧具有LDH水平高、分期晚的特点;3、发展迅速,中位Ki-67指数较高;4、容易有结外侵犯,特别是骨髓和CNS受累;5、 IPI评分通常为高中危和高危;6、预后极差,中位生存时间0.2-1.5年;目前缺乏有效的治疗方案。3检测方法检测仍然需要新鲜组织,使用MYC、BCL2、BCL6的分离探针进行FISH检测,有时需要敏感性较低的IGH/MYC双色双融合探针进行检测,因为MYC的分离探针可能会错过10%的基因重排。DHL大部分为GCB亚型而不是non-GCB/ABC亚型。对比BCL6 DHL与BCL2 DHL的免疫表型,前者的CD10+&BCL2+降低,后者是IRF4/MUM1+升高。在2012年,有研究人员分析了52例DHL患者,结果显示Ki-67的表达分为为40%-99%,近期一项来自新加坡的研究证明,使用Ki-67来预测DHL的敏感度和特异度无法达到双赢。4临床意义在发病机制中,Myc涉及到肿瘤增殖,BCL2涉及到肿瘤凋亡。2010年Lenz和Staudt在NEJM发表了B细胞淋巴瘤发病机制的经典文章,文中指出GCB亚型和ABC亚型的发病机制具有很大不同。GCB亚型主要由于BCL2和Myc的易位,以及miR-17-92的扩增,PTEN缺失和p53突变,ABC主要是Myc和BCL2的基因扩增,以及NF-kB通路的激活。根据2012年的研究结果,DHL患者接受标准R-CHOP方案治疗后,PFS和OS都非常差。2014年研究显示,少部分DHL预后良好,其中DHL预后积分包括白细胞增多>10×10(9)/L,Ann Arbor III-IV期,LDH>3×ULN,中枢侵犯。DHL还存在很多值得探讨的领域。就目前的研究结果来看,BCL2和BCL6两组的预后都差。此外,有研究发现,如果MYC基因与IG融合的预后非常差,如果MYC与非IG融合,其预后较好。这也值得大家探讨。小结所有DLBCL患者都应该采取免疫组化检测MYC和BCL2的表达。尽管如何筛选免疫组化MYC阳性表达的患者,并进一步进行FISH检测基因重排的cut-off值有争议,但目前公认的标准是MYC-IHC≥40%。如果患者发现有MYC基因的重排,都应该进一步采用FISH检测BCL2和BCL6基因的重排。诊断为BCLU,免疫母细胞性DLBCL和发生转化的惰性淋巴瘤都应该进行FISH检测,以确定是否存在MYC基因的重排。淋巴瘤分类在2008年,WHO对淋巴瘤的分类主要集中在DLBCL和Burkitt淋巴瘤以及DLBCL非特指型。在指南中没有提到基因拷贝数,但是它非常重要。研究显示,伴有MYC扩增(>4个拷贝)的DLBCL 预后较差。2015年的研究也显示,如果患者具有MYC或BCL2拷贝异常,尤其是两者都异常的话,患者的预后非常差。MYC和BCL2都异常对预后的预测与DHL或DEL等同。2016年WHO最新的分类中,高级别B细胞淋巴瘤,非特殊型,包括所有双重打击的B细胞淋巴瘤,即伴有BCL2(和或BCL6)及MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤,和形态学介于弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间的病例,取代了2008年WHO分类中B细胞淋巴瘤,特征介于DLBCL和Burkitt之间不能分类型。双表达(DEL)DLBCL()DEL是指经免疫组化检测,伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL,占新诊断DLBCL的21%-34%,non-GCB亚型中30%-40%为DEL。从亚型来看,DEL主要集中在ABC亚型。研究显示,R-CHOP治疗后结局不良,且独立于其他因素。2013年有研究分类了共表达的基因图谱,通过对比MYC+BCL2+和MYC-BLC2-,可以看出两组之间存在明显差异。2015年,有研究显示DEL和DHL经自体干细胞移植后生存较差。淋巴瘤的检测需要做FISH,但是FISH太贵,不宜常规应用。FISH检测的DHL具有较差的PFS和OS。干细胞移植仍然为复发难治DEL和DHL患者的一种治疗方法。目前存在的问题是MYC和BCL2免疫阈值存在争议,但是如果发现>70%MYC+细胞,则可以预测MYC基因重排,而MYC基因重排可以预测预后不好。如果患者Ki67大约为80%,MYC阳性,BCL2阳性,GC亚型,则应该进行FISH检测。临床治疗的进展DHL的预后不好,很多研究显示移植可能并不是最好的治疗方法,虽然指南推荐,但是这是没有办法的办法。2014年的研究显示,DA-EPOCH-R方案比其他方案获得更好的EFS和OS。而且其他研究也显示,DA-EPOCH-R可以获得更高的CR率。DHL患者有13%会出现CNS侵犯,如果对其进行预防,CNS复发率将从15%降低到3%。研究显示,一线如果完全缓解,移植未提高EFS/OS。一线CR后移植,OS无获益,如果进行CNS预防好于无预防。在PFS方面,强化方案好于R-CHOP,但强化方案之间没有差别。在OS方面,R-CHOP与强化方面组之间无差别。新药方面主要是BCL2抑制剂,MYC抑制剂,PI3激酶抑制剂,BCL6抑制剂等。中国的DHL治疗在中国,医科院肿瘤医院治疗DHL采取的是R-CHOEP和R-EPOCH,北京肿瘤医院采取的是EPOCH/DICE/HD-MTX±R,复旦大学附属肿瘤医院采取的是R-DA-EPOCH,广东中山大学肿瘤医院采取的是R-DA-EPOCH+HD-MTX,以及其他医院的治疗方案。小 结与R-CHOP方案相比,R-EPOCH/HyperCVAD提高了PFS,甚至有提高OS的趋势;大多数患者>60岁,中位年龄60-62岁更适合方案R-EPOCH;Myc/BCL-2或Myc/BCL-6无差别;一线CR后行ASCT提高了PFS,但对OS无益;数据显示3年内CNS侵犯为13%,中枢预防降低侵犯几率;需要更多的前瞻性研究。对于DHL,占DLBCL的5%,大多为GCB来源。标准R-CHOP化疗疗效差,DA-EPOCH-R疗效提高,考虑患者大多年龄>60岁,此方案更适合老年患者。CR后造血干细胞移植无获益;易出现中枢侵犯,需要预防性治疗。多因素分析显示,白细胞增多>10×10(9)/L,Ann Arbor III-IV期,LDH>3×ULN,中枢侵犯为DHL的独立预后不良因素。对于DEL,占DLBCL的20%-30%。R-CHOP疗效差,R-EPOCH疗效似乎与细胞起源有关,GCB疗效佳,如果是ABC起源,考虑NF-KB通路药物(BTK抑制剂,免疫调节剂等);易中枢侵犯,进行鞘注预防。张教授认为,DHL和DEL治疗的未来发展方向是免疫化疗与小分子新药的联合,以及XR-CHOP方案的探索,其中X代表Everolimus,Bortezomib,Ibrutinb等。
套细胞淋巴瘤的特点套细胞淋巴瘤是一种特殊B细胞淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤中的一种,约占所有非霍奇金淋巴瘤的6%。套细胞淋巴瘤来源于淋巴滤泡外套区未成熟生发中心前CD5阳性的小B细胞,兼具惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的所有恶性特点,侵袭性较强,具有较晚的临床分期与广泛的结外浸润,对传统的放化疗不敏感,预后差。临床表现套细胞淋巴瘤分为惰性型和经典型。惰性套细胞淋巴瘤:临床进展缓慢,多数无明显症状的外周淋巴细胞增高和脾肿大为主要表现,通常无明显淋巴结肿大,身体状况一般较好,部分病人可以考虑“观察和等待”治疗策略。经典型套细胞淋巴瘤呈侵袭性表现,最常见的表现是淋巴结肿大,经常伴随全身症状。几乎70%病人在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变,常伴骨髓和外周血浸润。结外器官可能被侵及,胃肠道侵犯对认识该病特别重要。大肠有淋巴瘤性息肉病变的病人经常有套细胞淋巴瘤。有胃肠道侵犯的病人经常有咽淋巴环侵犯。遵循非霍其金淋巴瘤的分期:Ⅰ期病变限于1个淋巴结区或单个结外器官(IE)受累。Ⅱ期病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区,或病变局限侵犯淋巴结外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区(IIE)。Ⅲ期横膈上下均有淋巴结病变。可伴脾累及(ⅢS)、结外器官局限受累(ⅢE),或脾与局限性结外器官受累(ⅢSE)。 Ⅳ期一个或多个结外器官受到广泛性播散性侵犯,伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受到累及均属Ⅳ期。A组:无全身症状。B组:有全身症状:包括不明原因发热(>38℃,连续三天〕或盗汗或体重减轻(6个月内下降10%以上)。套细胞淋巴瘤的治疗套细胞淋巴瘤的治疗根据临床分期确定对于I-II期患者行全身化疗±放射治疗能够延长无病生存率,有改善生存的趋势。对于III-IV期患者以全身化疗为主,但传统的CHOP方案有效率低,需行高强度化疗。常用的化疗方案HyperCVAD/MA方案是一种非常强烈的化学疗法,最初被用于治疗急性淋巴细胞白血病,在此基础上联合利妥昔单抗是治疗套细胞淋巴瘤的成功方案。能够延长无病生存率和总生存率。该方案为:利妥昔单抗+环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+地塞米松与另一方案:高剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替使用。该方案毒性较大,包括骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性等,需密切检测,给予积极对症处理。R-CHOP/R-DHAP交替方案也是套细胞淋巴有效的治疗方案。R-CHOP方案为:利妥昔单抗+环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+强的松。R-DHAP方案为:利妥昔单抗+环磷酰胺+阿糖胞苷+地塞米松。利妥昔单抗+阿糖胞苷,或利妥昔单抗+阿糖胞苷+苯达莫斯汀也有一定的有效率。老年患者或伴有慢性病者,不适合使用高强度化疗方案,可以选择利妥昔单抗维持治疗,或强度小MOP或CHOP方案化疗,提高生活质量。复发或难治性套细胞淋巴瘤的治疗由于套细胞淋巴瘤目前仍没有确切的可治愈方案,大部分患者将复发进展,或发展为难治性病例。复发/难治患者采取初治患者的一线治疗策略,即HyperCVAD/MA±R的方案诱导后行自体干细胞移植,可改善生存。或参加临床实验,使用新的药物。新药对套细胞淋巴瘤的治疗作用蛋白酶体抑制剂硼替佐米最初用于多发性骨髓瘤的治疗,现被批准用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤。靶向药物替西罗莫司(timsirolimus)治疗MCLt45I。替西罗莫司是一种mTOR抑制剂。mTOR是一个丝氨酸/苏氨酸激酶,它控制着细胞蛋白质的合成、血管新生和细胞周期。通过抑制mTOR,可引起细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞增殖,并有抗血管基因作用,减少肿瘤血管密度。临床应用示该药对一线化疗复发或难治性MCL有明显缓解效果。沙利度胺、雷利度胺、新的烷化剂苯达莫斯汀也被应用于MCL的治疗。
原发纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤(PMBL),是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一种特殊亚型,其在流行病学,临床,及生物学行为上区别于弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型,预后相对较好,多见于三四十岁的年轻女性。于发生于纵隔的结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSHL)相似,多表现为前纵隔肿块,可能侵及局部结构。基因层面上的研究提示PMBL和NSHL有一部分相同基因的异常。因为病例少,多为回顾性研究,诊断标准不明确等原因,目前在治疗上仍有争议。就目前已有的研究提示,化疗更倾向于剂量强度更高的方案,Dose-adjusted EPOCH-R最受推崇。关于治疗的主要的争议之一是巩固放疗的问题。有些早期的研究提示巩固放疗在PMBL的治疗中占有重要地位。在一项前PET时代的研究中,在MACOP-B方案化疗后给予纵隔的巩固放疗,结果示治疗前66%的病例肿瘤存在gallium活性,这在治疗后降到了19%,这是早期支持巩固放疗的研究之一。如今已然来到了美罗华时代,虽然缺乏前瞻性研究,但不能否认美罗华在PMBL中的重要地位。美罗华带来的疗效提高是否削弱了巩固放疗的地位?就目前现有的研究来看,非高强度化疗联合美罗华化疗后,巩固放疗似乎仍有一定必要,但近期NCI的一项前瞻性单臂研究采用了Dose-adjusted EPOCH-R方案化疗,不做巩固放疗,其5年EFS和OS达到93%和97%,似乎高强度化疗联合美罗华治疗后巩固放疗就没有必要了,但这需要前瞻性的对照研究来证实,目前正在进行中的一项前瞻研究对比免疫化疗后PET阴性者接受和不接受巩固放疗的结局差异,因为该研究化疗方案的异质性,所以最终可能在化疗方案,是否巩固放疗等问题上给我们满意的答案。
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随着人们健康观念的改变,每年一次的健康体检成为老百姓的维持身体健康的保证。甲状腺的超声检查已成为健康体检不可或缺的一项内容。很多人的甲状腺超声结果都提示这样那样的“异常”,有些朋友甚至非常担心是否甲状腺出了“大问题”。那么如何解读医生出具的甲状腺检查报告呢?1什么是甲状腺结节?甲状腺结节、甲状腺肿物(肿块)、甲状腺占位等等描述都是超声医生发现的与正常甲状腺组织不一样的结构,这些只是一些形态描述,也就是说,医生发现了甲状腺上长了个“小东西”,至于它是什么,大家尽可不必紧张,因为大多数所谓的结节都是良性的。大家不必因为甲状腺上长了个“结节”就忧心忡忡,医生关于结节的细节描述才更能体现对结节性质的判断。2为什么不同的医院检查的结节大小不一样?测量甲状腺结节大小是医生对甲状腺结节性质描述的重要内容,但由于大部分甲状腺结节都不是圆形的,不同的医生测量的角度和方向有所差别,可能会在不同的医院出现差异。大家不必纠结于为什么甲状腺结节的尺寸有所差别,间隔几个月后在同一家医院复查一次超声检查,观察结节大小有无变化才是更有意义的做法。需要指出的是,甲状腺恶性肿瘤的大小常常是不变的,所以需要结合其他指标判断。3什么叫甲状腺结节边界不清?所谓边界清与不清是医生对结节有无包膜的一个判断。所谓边界不清,就像是一滴墨滴在宣纸上的效果,往往提示结节比较活跃,细胞有向外侵润的趋势,这是临床判断肿瘤性质非常关键的一项指标。与结节大小相比,边界不清的结节恶性可能更高,需要密切关注。4什么是钙化?钙化是甲状腺结节非常重要的一个临床特征,如果超声提示细点状或沙粒样钙化,特别是合并边界不清,一部分提示结节是恶性的。值得注意的是,粗大钙化以往认为是良性结节的特征,但近年来也有最终诊断为恶性。因此,合并钙化的甲状腺结节应该积极处理。5什么是胶质潴留?常有报告提出胶质潴留的情况,这是一种甲状腺激素合成过程中出现的“水泡泡”,超声表述为“强回声结晶”,根本不是肿瘤,因此,即使有1cm左右的胶质潴留,长期随访即可,不需进一步处理。6什么是囊实性结节?囊实性结节的囊实性形成是由于甲状腺肿瘤增长迅速,瘤内出血造成的。因此实性部分是肿瘤本身,囊性部分是液化的血液。一般来讲,囊实性结节大部分是良性的,即使迅速增大,也只不过是瘤内出血引起的。小的囊实性结节不需手术,只有较大的囊实性结节(2cm以上)或者囊实性结节的实性成分具有恶性特征,才需要处理。7什么是弥漫性病变?这是“回声不均匀”的更精确表述,是甲状腺组织质地不均匀的表现,往往与甲状腺炎症相关联,但是结节体积增长迅速的弥漫性病变应引起重视。健康人群体检报告的解读在健康人群查体后阅读报告时,常常不理解甲状腺超声诊断中TI-RADS分级的含义,在此小编特别对不同分级以及各分级的应对方法给予解释说明,以便于大家阅读报告并针对自身情况进行相应治疗。0级超声影像学评价不完全,需要进一步评估建议结合实验室检查或其他影像检查1级阴性(正常甲状腺,或直径<5mm的囊性结节)< span="">常规随访2级良性发现常规随访3级可能良性发现(恶性可能性<5%)< span="">短期复查(3-6个月)4A低度可疑恶性(恶性可能性5-45%)建议穿刺活检或每3个月复查, 心理压力较大者可行手术治疗4B中度可疑恶性(恶性可能性45-75%)建议穿刺活检或手术切除4C高度可疑恶性(恶性可能性75-95%)建议手术切除5级典型恶性征象(恶性可能性>95%) 颈部怀疑转移性淋巴结建议手术切除6级已行活检,并有恶性病例诊断手术切除天津市肿瘤医院超声诊断科科主任张晟指出,关于甲状腺超声检查报告中最为重要的内容是结节的大小、边界是否清楚以及有无点状钙化。这是超声医生判断甲状腺结节TI-RADS的依据,临床医生会根据分级,结合穿刺细胞学检查和手术切除的病理学检查制定下一步治疗方案。在此提醒各位,行甲状腺超声检查,一定前往正规专科医院,找经验丰富的医生,才能提高诊出率,对甲状腺癌进行早期干预。转自天津肿瘤医院文章!